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洪武二十五年，自四月朱元璋派蓝玉率兵征西番，大军西出之后，内地防务较空，月鲁帖木儿利用这一绝佳时机在建昌发动叛乱，会川知府土官王春、柏兴指挥使贾哈喇、苏州土官忙兀他也蜂起响应，纷纷加入叛乱行列。
月鲁帖木儿联合德昌、会川、迷易、柏兴、邛部并西番土军万余人，杀官军男妇二百余口，掠屯牛、烧营屋、劫军粮，率众围攻建昌城。
一时间建昌一带形势骤变，川滇震动。
明土官指挥使率兵出击，双方激战，月鲁帖木儿联军终不敌明军，被斩首八十余级，擒获军领十余人，只得退驻阿宜河，改变战略，转攻苏州。
联军集结大量兵力，与率精兵出西门迎战的明指挥佥事鲁毅交战，逼得鲁毅退至城中。
就在联军围城并认为此战志在必得之时，鲁毅派猛士王旱突入，使得久攻疲惫的联军阵脚大乱，明军乘势出击，联军只得撤逃。
月鲁帖木儿叛乱的消息很快传到京城，朱元璋任命蓝玉为总兵官督军平叛，四川都指挥使瞿能为副总兵，调京卫及陕西兵，并从云、贵、川调兵从征万五千余人援战，并悬赏千金取其首级。
瞿能率各卫兵至双狼寨，擒伪千户段太平等，月鲁帖木儿败遁。
瞿能督兵继续追捕，进至打冲河三里所，月鲁帖木儿与之遇，大战，又败。
被俘五百余人，溺死者千余，牛马无算。
瞿能复驾桥于打冲河，遣指挥李华引兵追托落寨余孽，进至水西，斩月鲁帖木儿把事七人，其截路寨土蛮长沙、纳的皆中矢死。
此时蜂起响应的王春、忙兀他等或降或被杀，月鲁帖木儿势单力孤，只得遁入柏兴州。
瞿能率大军进至柏兴州，月鲁帖木儿欲遁去，又恐明师穷追，于是遣人伪降作缓兵之计，瞿能未识破，接受了他的归降。
月鲁帖木儿乘机率众逃去，准备东山再起。
鉴于建昌的战略地位，明政府思量后最终决定斩除祸患，于是派蓝玉率大军进入柏兴，遣百户毛海用计诱捕了月鲁帖木儿及其子胖伯，收降其部众，不过这也是半年之后的事情了。
且说这月鲁帖木儿反叛，究其原因不过是与其所受的待遇不公有关。
自明立以来，月鲁帖木儿本是臣服于明，并向明进贡，朝廷任命其为建昌卫指挥所并给予优待，但是实际权力却握于同为指挥使的安配手中，后者被授右封印署事，具有统治建昌卫之实权，这种待遇上的差别让月鲁帖木儿颇为不满。
此外，洪武十八年月鲁帖木儿请求朝廷批准其留京享福，并为此进奉贡马三百余匹，但是这一请求却遭到了明廷的拒绝，让月鲁帖木儿尤为失望。
可以说，月鲁帖木儿归顺明朝后对权力和待遇的不满，是其发动叛乱的主要原因，虽这件事发生在了一个离朱元璋相关度极小的一个人身上，可朱元璋确实推己及人，想到了自己的儿子孙子身上来。
自从大儿子朱标死了之后，太子之位悬缺，孙子们都还好说，这几个儿子却一个个都不得安生，秦王更是闹出了嫁祸的笑话来，起初秘情处将消息报上了他还不敢相信，直到叫来了秦王，他才不得不信。
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